O enredo do Resident Evil original gira em torno de uma série de casos de homicídios envolvendo canibalismo ocorridos em Arklay Mountain (Montanhas Arklay), ao norte da ficcional Raccoon City, em Julho de 1998. Após meses recebendo notícias sobre os assassinatos, o Departamento de polícia de Raccoon (R.P.D.) decide designar o S.T.A.R.S. (Special Tactics And Rescue Service - Serviço de Táticas Especiais e Resgate), uma divisão especial da cidade, para investigar a fonte de tais assassinatos. O primeiro grupo enviado chama-se Bravo Team, com o capitão Enrico Marini liderando, o especilista em veículos Forest Speyer, o piloto Edward Dewey, o químico forense Kenneth Sullivan, o expert em comunicações Richard Aiken e a enfermeira recruta Rebecca Chambers.
Após fazerem uma aterrissagem forçada na floresta, por problemas técnicos, o Bravo Team começa a procurar evidências para serem usadas em investigações. Rebecca, encontra uma pasta num carro policial aparentemente atacado por alguém e descobre que o carro levava um assassino perigoso, o ex-tenente Billy Coen, que estava sendo transportado para ser executado. Logo o tomam como suspeito dos crimes e se dividem à busca dele.
Quando o Bravo Team perde contacto com a base e desaparece misteriosamente, é enviado para uma missão de resgate o Alpha Team, time que consiste no líder tático Albert Wesker, o atirador de elite Chris Redfield, o especialista em armas Barry Burton, a expert em arrombamentos Jill Valentine, o piloto Brad Vickers e Joseph Frost, formado em manutenção de veículos. Checando a floresta onde estava a carcaça do helicoptero do Bravo, o grupo é atacado por um bando de Cerberus(cães zumbis). Joseph é morto e, Brad, ao ver a cena, vai embora com medo, deixando seus companheiros para morrer. Wesker, Chris, Jill e Barry acabam indo parar em uma mansão aparentemente abandonada, onde o grupo se depara com zumbis e outras criaturas, levando-os a descobrir os cadáveres de seus companheiros na casa. Ainda descobrem que a mansão é, na verdade, uma fachada de um laboratório secreto pertencente à multinacional farmacêutica, a Umbrella Corporation. Descobrem, também, que as criaturas são o resultado de experiências com um vírus geneticamente modificado chamado T-Virus, usado para gerar armas biológicas de guerra(B.O.W. - Bio Organic Weapon). Ao final da aventura, é revelado que o capitão do time Alpha, Albert Wesker, era um agente da Umbrella com a missão de usar o S.T.A.R.S. como cobaias, a fim de testar a capacidade das armas-biológicas, gerando dados de combate para a Umbrella melhorar seus experimentos). Ao tentar aniquilar o grupo, ele é aparentemente morto pelo Tyrant, a B.O.W. mais poderosa desenvolvida pela Umbrella até então. Os S.T.A.R.S. conseguiram contactar novamente Brad, que os resgatou, mas o Tyrant complicou muito a ação quando os Alphas chegaram ao heliporto. Graças a uma lança foguetes que Brad jogou a Chris, o rapaz consegue reduzir o Tyrant a pedaços. Os sobreviventes embarcam então no helicóptero e escapam. Após uma noite de terror, o time escapa do local, e o laboratório é destruído em uma imensa explosão cogumelo, gerada pelo sistema de auto destruição que foi ativado pelo S.T.A.R.S.
Eventualmente, das duas equipes S.T.A.R.S., Alpha e Bravo, apenas seis membros sobreviveram ao incidente. São eles: Chris, Jill, Barry, Rebecca e Brad. Um fato desconhecido por todos, é que Wesker também conseguiu escapar da mansão antes da explosão. Antes de sua "morte" pelas garras do Tyrant, Wesker recebeu de William Birkin, um grande amigo seu e renomado pesquisador da Umbrella, uma amostra de um vírus experimental. Birkin lhe garantia um "retorno dos mortos" após um ataque mortal, que no caso foi o golpe do Tyrant. Como Wesker havia injetado em si mesmo o vírus antes de sua morte, Wesker acordou e escapou da mansão. Outro detalhe sobre o vírus, é que, uma vez que o indíviduo retornar de sua morte, seu corpo passará por incríveis mutações. Wesker aparentemente não possui mutação externamente, mas seus atributos físicos foram triplicados, como força, velocidade e reflexos, tornando-o um ser ainda mais perigoso. Agora, o vilão age nas sombras, controlando seus próprios planos tanto contra o S.T.A.R.S. quanto a Umbrella, planejando um golpe para roubar todos os conhecimentos da empresa para derrubá-la e criar sua própria empresa farmacêutica.
Os S.T.A.R.S. remanescentes retornam então a Raccoon City para tentarem alertar as autoridades sobre as farças da empresa. Porém, as acusações não surtem o menor efeito, pois todos achavam que o relato não passava de pura invenção por parte de Chris e Jill. Com seu senso de justiça falando mais alto, Chris decide agir por conta própria e começa a perseguir a Umbrella, buscando provar tudo aquilo que eles haviam dito, ao seu lado, as únicas testemunhas do caso, Jill e Barry. O rapaz viaja para a Europa, onde seria a localização de uma das bases da empresa, ele poderia achar provas o suficiente sobre a produção de armas biológicas.
Com um novo vírus desenvolvido, seu criador, o cientista William Birkin, tenta fugir para que seu G-Virus não seja usado da mesma forma que a versão anterior - o T-virus - pela Umbrella Corporation. A empresa manda seu grupo de ataque com o intuito de recuperar seu investimento. A equipe de ataque chega no laboratório de Birkin abaixo de Raccoon e tomam à força o G-Vírus do cientista. William, mortalmente ferido, não permitiria tal ato, e injeta em si mesmo o G. Como na teoria, os efeitos do G-Vírus são devastadores, e William sofre uma abominável mutação, e persegue e mata os agentes que roubaram sua criação. No ataque, diversos frascos são quebrados nos esgotos, e os ratos consomem os líquidos infectados. A maior parte da população da cidade se transforma em zumbis em questão de horas, deixando apenas alguns sobreviventes tentando achar um modo de escapar da cidade com vida.
Ainda na cidade de Raccoon para ver a reação da Umbrella perante as acusações, Jill Valentine estava pronta para encontrar-se com Chris na Europa, mas o T-vírus já havia tomado conta de boa parte da cidade. A moça sai de seu apartamento e tenta fugir da cidade antes que seja tarde demais. Ela conhece o mercenários Carlos Oliveira, Nicholai Ginovaef e o ferido Mikhail Victor, membros de um esquadrão especial destacado pela Umbrella Corporation para salvar os sobreviventes, o que não passa de uma farsa para a multinacional sair isenta de culpa. Outra ação da poderosa empresa envolveu uma B.O.W. altamente poderosa denominada "Nemesis". O "Nemesis" havia sido solto na cidade com a missão de garantir o fim dos últimos membros do S.T.A.R.S. que sobreviveram ao incidente da mansão, pois são os únicos que apresentam risco aos segredos da empresa. Ele consegue persegue e mata um membro dos S.T.A.R.S, Brad Vickers. Inicialmente, Jill não confia muito em Carlos, pois o mesmo servia a Umbrella, mas o jovem revela que não fazia idéia das ações ilegais secretas da Umbrella, e ambos passam a cooperar para sair da cidade. Nicholai, por outro lado, não os acompanha por arrogância, e segue seu caminho independente. Em um dos embates contra Nemesis, Mikhail é morto e Jill é infectada. Carlos a leva para um lugar seguro e pensar no que fazer antes do vírus tomar conta do corpo da ex-S.T.A.R.S.
Leon S. Kennedy, um policial novato aceito pelo R.P.D. inicia seu primeiro dia de trabalho na cidade. Uma dia antes, ao se hospedar em um hotel, Leon dormiu demais e não chegou ao Departamento no horário certo. Um erro que salvou sua vida, deixando Leon longe da cidade enquanto era consumida pelo vírus. Ao dirigir-se para a cidade, a encontra completamente em ruínas e infestada de pessoas semelhantes a zumbis. Paralelamente, a estudante Claire Redfield também chega à cidade, à procura de seu irmão, Chris Redfield, que não deu mais notícias. Tentando fugir dos zumbis, os caminhos de Leon e Claire se cruzam, e ambos formam uma aliança para descobrir o que realmente ocorreu na cidade. Porém, um grande acidente os separa, mas Leon ainda tem tempo de combinar com Claire de se encontrarem no Departamento de Polícia. Em sua rota, Leon conhece Ada Wong, mulher que se apresenta como uma simples civil em busca de seu namorado em meio aquele caos, enquanto Claire encontra a filha de William Birkin, Sherry, perdida e assustada em meio aquele caos. Um fato desconhecido para Leon sobre Ada, era que, ele estava se apaixonando por uma espiã que estava em busca de uma amostra do G-vírus. Um Tyrant fora solto no departamento de polícia, onde Leon, Ada, Claire e Sherry estavam abrigados. O monstro também estava em busca do G-vírus. Ada é ferida em um dos confrontos com a criatura, ela finge-se de morta para não envolver Leon em sua missão. Leon e Claire conseguem, juntos, destruir o laboratório subterrâneo da Umbrella e escapar através da linha de metrô, levando Sherry consigo. Após isso, Claire sabia que deveria continuar sua busca por Chris, e prossegue em sua jornada de busca.
Hunk, agente do time de ataque da Umbrella que foi trucidado por William Birkin, se levanta nos esgotos da cidade dias depois da missão. Hunk foi o único sobrevivente, e ainda estava com uma amostra do G-Vírus em mãos. Sem perder tempo, ele contata seu suporte aéreo e se desloca até um ponto de encontro e é resgatado, entregando o poderoso vírus para a Umbrella.
Um dia depois do ataque do Nemesis que injuriou Jill severamente, Carlos tem acesso ao hospital de Raccoon City e consegue uma vacina para o vírus no corpo de Jill, fazendo-o ficar em estado latente, sem causar danos a ela. De volta às ruas da cidade zumbi, é revelado que o governo pretende bombardear Raccoon City com um míssil nuclear, assim, sendo o único recurso para destruir a infecção viral. Mas Nemesis torna a dificultar as coisas para Jill e Carlos. Naquele mesmo tempo, Ada se levanta e tenta sair o mais rápido possível da cidade, ela estava levando uma amostra do G-vírus. O mercenário Wesker contata a espiã, proponto uma troca: o vírus pelo meio seguro de sair da cidade. Ela logo aceita e vai ao local destinado. O G-vírus agora esta nas mãos de Wesker. Por fim, Nemesis é finalmente destruido e Barry, pilotando um helicóptero, resgata Jill e Carlos. Tudo o que eles tem de fazer agora é sair e assistir à destruição total da cidade de Raccoon, que reduziu-se a um imenso deserto.
Leon aceita receber um treinamento especial para servir ao governo americano enquanto Sherry fica sob tutela do mesmo.
Três meses depois da destruição da cidade, Claire Redfield segue à procura de seu irmão, agora temendo que a Umbrella o tenha capturado. Ela invade a sede da empresa em Paris, mas com o poder da empresa, os esforços da garota são inúteis e ela acaba presa e enviada para a Ilha Rockfort, propriedade da Umbrella e lar dos irmãos Alfred e Alexia Ashford, netos de um dos fundadores da Umbrella, Edward Ashford. A ilha era um enorme centro de treinamento, mas também aprisionava as pessoas que um dia tentaram algo contra a Umbrella. Mas Claire fora enviada para ilha no mesmo dia em que Albert Wesker colocou em prática um ataque terrorista arquitetado contra a instalação. Wesker estava em busca de um vírus conhecido como T-Veronica. O ataque causou um vazamento com o T-Vírus que afetou a maioria dos prisioneiros de lá. Claire consegue escapar de sua cela e se une a um outro prisioneiro que não foi infectado, seu nome era Steve Burnside. Claire envia uma mensagem de socorro para Leon, mas como não havia garantia de um resgate, Claire e Steve tentam escapar. Eles descobrem os segredos e origens da família Rockfort e são constantemente perturbados por Alfred, que estava transtornado com todo aquela destruição em sua ilha. Claire e Steve conseguem um avião, mas acabam parando em uma outra base da Umbrella na Antárctica e caem em um armadilha dos Ashfords.
Chris Redfield cancela suas investigações temporariamente e parte para a ilha, ao saber através de Leon que Claire havia sido presa pela Umbrella. Wesker percebe a presença de Chris na ilha e agora quer vingança contra o ex-S.T.A.R.S. Chris segue o rastro da irmã e consegue encontrá-la. É visto que Steve havia sido infectado pelo T-Verônica, que o converteu em um grotesco monstro verde. Tentando salvar Claire de uma outra criatura, Steve é severamente ferido e morre nos braços da moça. Mas eles ainda deviam dar conta de Alexia Ashford, que foi libertada por seu irmão e agora a moça vingativa busca a morte de Chris e Claire. Wesker também estava atrás de Alexia pelo fato do corpo dela abrigar a única amostra do T-Verônica. Por fim, Chris encontra sua irmã, destruir Alexia e consegue escapar da base. Wesker conseguiu obter o T-Verônica extraindo-o do corpo infectado de Steve.
Já se passaram 4 anos desde a explosão de Raccoon City. Surgem relatos sobre o envolvimento da Umbrella com um traficante conhecido que atua em um vilarejo numa área florestal da América do Sul. O severo homem é conhecido como Javier Hidalgo. Leon é enviado a mando do governo para investigar o caso. Para acompanhá-lo, é solicitado o veterano de guerra Jack Krauser. Krauser era o típo soldado que honra sua pátria, e aceita qualquer tipo de missão, desde que o pagamento que irá receber seja alto. Eles acabam tendo de combater as pessoas que foram vítimas de um incidente biológico e se envolvendo na grave história pessoal de Javier e sua filha, Manuela, envolvendo o T-Veronica. Ao termino do episódio, Krauser havia sido ferido(e possivelmente infectado com o t-verônica) no braço esquerdo, obrigando-o a ficar afastado do exército por um tempo. Durante a missão, Leon havia falado um pouco sobre Albert Wesker com o Krauser, deixando-o bastante curioso sobre tal pessoa. O mercenário então desaparece sem deixar rastros, aparentemente procura por Wesker achando que ele poderá ajudá-lo com sua estranha ferida que não cicatriza. Surgem boatos, mais tarde, que Krauser morrera em um acidente de carro.
Em 2003, a Umbrella, já debilitada e ainda sujeita a várias investigações, inicia o projeto na construção de uma nova e poderosa arma biológica de guerra, o T-A.L.O.S., Tyrant altamente encouraçado e inteligente em combate. A Umbrella acreditava firmemente que a B.O.W. poderia reviver o prestígio da empresa, até então morto. Sabendo da nova ação, Chris Redfield lidera uma equipe especial anti-Umbrella, e ao seu lado, a sua parceira Jill Valentine. A equipe segue até o Cáucaso, Rússia, localização da base onde a B.O.W. estava sendo projetada. Ao chegar, a dupla enfrenta os já conhecidos zumbis, e também o T-A.L.O.S., provando que os boatos eram verdadeiros, enquanto Albert Wesker, que ao mesmo tempo estava na base, desliga o sistema de defesa da Umbrella, a Rainha Vermelha, e coleta todos os dados da empresa, fugindo logo depois. Um grande golpe contra a empresa.
Após a resolução de várias investigações o governo dos Estados Unidos da América decidem encerrar as atividades a Umbrella Corporation, a qual é desativada permanentemente. Mesmo assim, diversas armas biológicas, fruto do legado negro da empresa, começaram a aparecer pelo mercado negro. Temendo o fato dessas B.O.W.s caírem em mãos de terroristas, foi criada a B.S.A.A.(Bioterrorism Security Assesment Alliance - Aliança de Avaliação e Segurança ao Bioterrorismo), ou B.S.A.A., grupo especial que se dedica no combate direto contra esse tipo de ameaça. A B.S.A.A. foi dividida por todo o mundo, possuindo uma divisão em cada continente. Os já veteranos no caso Chris Redfield e Jill Valentine afiliam-se ao braço Norte Americano da empresa, sendo um dos 11 membros fundadores.
Um ano depois, a filha do presidente do Estados Unidos é sequestrada por um grupo estranho no campus de uma univerdade. Leon Kennedy, agora um agente especial sob a jurisdição do presidente, encontra-se na Espanha, com a missão de resgatar Ashley Graham. Mas, ao chegar ao local, ele é recebido pelos hostis moradores da vila, que usam facas, tridentes, machados e outras armas para interceptar Leon em sua missão. Logo, o agente descobre que um culto religioso denominado "Los Illuminados" que utiliza um tipo de parasitas antigos conhecidos como Las Plagas (As Pragas) para transformar suas vítimas em psicopatas controlados mentalmente, chamados de "Ganados". A fim de evitar um novo desastre, Leon tenta apanhar a amostra com o parasita original e destruí-la. No desenrolar da história, Leon depara-se com um cientista chamado Luis Sera, que tenta, sozinho, destruir os planos do grupo "Los Illuminados", e aparenta saber muita coisa sobre a seita e a plaga. O Los Illuminados é liderado por Osmund Saddler, o líder da vila Bitores Mendez e o responsável por um grande castelo local, Ramón Salazar.
Durante seus confrontos com "Los Illuminados" Leon e Ashley são infectados pelo Las Plagas, fazendo Leon correr contra o tempo antes do parasita tomar conta de seus corpos. Luis é morto durante um ataque de Saddler e o vilão recupera a amostra do las plagas roubada por Sera. Leon também reencontra Ada Wong, a quem conhecera durante sua luta para destruir o laboratório subterrâneo da Umbrella em Raccoon City. Sua surpresa é grande, já que pensava que Ada não havia sobrevivido à destruição. Mas ela não só sobreviveu como está trabalhando em associação com Albert Wesker, que pretende usar o parasita Las Plagas como mais uma B.O.W. para fins pessoais. Outro marionete usado por Wesker nessa missão é Jack Krauser, o ex-parceiro de missão de Leon, agora convertido em um assassino frio com fins desconhecidos, já que também possui afiliação com Los Illuminados. Krauser surpriende Leon e passa a ser mais um grande obstáculo na missão do agente. Durante o embate final entre Leon e Krauser, o braço do vilão(o mesmo injuriado durante a missão em Amparo) se transforma em uma enorme lâmina. Porém, Krauser é contido e, mais tarde, é morto por Ada. Ao final da aventura, os membros do Los Illuminados são mortos, Ada rouba a única amostra do Las Plagas, e Leon consegue se livrar da Plaga em seu corpo e no corpo de Asheley e finalizar sua missão levando Ashley de volta a sua casa a salvo. Porém, Ada não entregou a amostra a Wesker...
Um ataque terrorista ocorre em um aeroporto de Harvardville no ano de 2005, envolvendo uma queda de um avião e uma rápida infestação de vírus. O local foi posto em quarentena para que o governo realizasse uma investigação. Leon é mandado com uma equipe da S.R.T.(Special Response Team). Eles encontram um pequeno grupo de pessoas que não foram infectadas em uma das salas do aeroporto. Nesse grupo estava Claire Redfield, uma vez no aeroporto cumprindo um de seus deveres dentro de uma ONG chamada Salve a Terra. Claire e Leon se reencontram novamente desde 1998, na ocasião onde Raccoon City foi infecatada. Equipes especiais chegam ao aeroporto para conter os zumbis. Leon e Claire ainda desmascararam um plano de contrabando do T-vírus.
O Lorde Ozwell E. Spencer, um dos criadores da Umbrella, é finalmente localizado através de fontes confiáveis de Chris e Jill. A dupla segue então ao local sugerido, para questionarem o velho homem sobre o paradeiro do terrorista Wesker. O que ninguém esperava é que o próprio Wesker já estava no local e havia matado Spencer, depois de saber sobre toda suas ambições e planos para a Umbrella. Inicia-se então uma épica luta, e mesmo com suas habilidades em combates, Chris e Jill não são páreos para as poderosas investidas de Wesker, que abusa de sua velocidade e força sobre-humana que recebeu do vírus. O combate termina quando Jill, em um momento desesperado para salvar a vida de Chris, se agarra à Wesker e se joga de um precipício, rumo ao agitado mar. O desfecho da missão abalou Chris, que rapidamente iniciou uma busca por Jill, mas nada foi encontrado em três meses de busca.
Uma década depois do incidente em Raccoon City e 2 anos desde a morte de Jill, Chris já se vê cansado de tanto lutar contra o perigo biológico deixado pela Umbrella, sendo motivado apenas por realizar um dos sonhos de Jill, que era ver todas aquelas B.O.W.s serem erradicadas. Lutanto incansávelmente, o agente já havia acumulado muitas missões bem sucedidas, tornando-o um membro bastante conhecido e respeitado por toda a B.S.A.A. Ele se coloca como voluntário para uma missão de captura na África, em busca de um vendedor de bio-armas pelo mercado negro, Ricardo Irving. Com Chris no caso, a B.S.A.A. sabia que as chances de sucesso na captura de Irving eram altas. O agente chega no local destinado, na Zona Autônoma de Kijuju(ZAK), ou simplesmente Kijuju. Sheva Alomar, membro da frente oeste da B.S.A.A. na África é escalada para levar Chris até o local da negociação do terrorista, pela moça conhecer bastante sobre a geografia da pequena cidade, além de ser uma ótima guerreira em campo. A dupla não contava pelo fato de Irving ter descoberto o plano de missão da B.S.A.A. e liberado uma versão melhorada do La Plaga na vila, infectando todos os habitantes, pouco antes da equipe chegar. Ambos então lutam contra o novo tipo de inimigo. Chris de certa forma sabia como enfrentar aquele tipo de criaturas, já que leu o relatório feito por Leon sobre sua jornada na Europa.
Durante a aventura, Chris descobre, usando alguns arquivos coletados pela equipe de Josh Stone, que sua amiga e parceira Jill não estava morta, e passa a deixar a missão de lado e dar prioridade ao resgate de Jill. Sheva não sabia muita coisa sobre o passado de Chris, mas mesmo assim o acompanha, mostrando ser uma grande companheira. Enquanto isso, Wesker dá seus últimos passos na conclusão do projeto Uroboros. Seu plano consistia em liberar o novo vírus na atmosfera terrestre, infectando o mundo inteiro e criado seres superiores, assim, gerando uma nova seleção natural e Wesker poderia se tornar um completo deus. O vilão recebia o apoio de Excella Gionne, representante da TriCell Africa. Cruzando novamente o caminho de Wesker, Chris encontra-se com Jill, que até então estava sob domínio de Wesker. Porém não havia tempo para conversas, já que Wesker estava a caminho de liberar o Uroboros. Jill manda Chris seguir e impedir o plano de Wesker. Chris, sendo auxiliado por Sheva, embarcam em um cruzador de Wesker enfrentam bravamente o vilão. O jato que levava o Uroboros e o trio perde o curso, colidindo-se contra um vulcão em erupção. Tentando dar um basta, Wesker se alto infecta com Uroboros, tento um último embate contra Chris. A dupla trabalha em equipe e derrotam Wesker, que mergulha na lava. Um helicóptero surge, pilotado pelo capitão Josh e Jill também estava dentro, arremessando uma escada para Chris e Sheva. Não aceitando a derrota, Wesker tenta derrubar o helicóptero, mas Chris e Sheva se equipam com duas lança foguetes e acertam simultâneamente Wesker, destruindo-o completamente. Chris, Jill, Sheva e Josh foram os únicos sobreviventes da missão. Wesker havia sido derrotado, mas a mancha viral deixada pela corporação Umbrella está longe de ser apagada.
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